AC米兰尽管近几个赛季实力有所下滑,但在欧冠淘汰赛的舞台上,他们保持对曼联的心理优势。过去两队4次交手,米兰在圣西罗球场4战全胜不丢一球。为了稳妥起见,弗格森此役排出了451阵型,前锋线只保留鲁尼一人。开场后,米兰的攻势让曼联窒息,第3分钟,贝克汉姆主罚任意球,小罗后点接球后劲射得手,帮助米兰取得领先。此后,AC米兰的安东尼尼和亨特拉尔均有机会破门,但被曼联老门将范德萨神勇扑出。勉强支撑的曼联此后终于迎来好运气,第36分钟,斯科尔斯门前扫射没有碰到皮球,但球却幸运地打在他的支撑腿上弹射破网。上半时结束的时候,两队以平局收场。
第64分钟,弗格森用瓦伦西亚换下纳尼,这个换人果然收到奇效。登场后仅仅1分钟,瓦伦西亚边路传中,鲁尼门前头球破门,将比分超出。AC米兰此后士气低落,鲁尼抓住机会在第74分钟完成梅开二度,将比分变成3:1。没有退路的AC米兰此后加强反攻,第85分钟,西多夫脚跟磕射破网。此后,卡里克被出示第二张黄牌离场,但最终曼联还是3:2战胜了对手。攻破圣西罗,不仅让曼联打破了50年在圣西罗全败的历史,更让红魔的出线形势一片大好。
另外一场比赛中,皇马客场挑战法甲豪门里昂。此役,皇马全队上下状态全无,被里昂围攻了整整90分钟。第40分钟,里昂悍将德尔加多抽射,可惜皮球打中门柱弹出。下半时刚刚开始,马孔大力远射破门,终于敲开了皇马的大门。本场比赛C罗表现出色,但一个人的力量无法挽救整支球队,最终银河战舰客场0:1输给里昂,爆出了本轮一个冷门。