1999年，吉诺比利直到第二轮第57顺位才被马刺挑中。这也难怪，有欧洲篮球背景的球员在那几年的市场行情并不走俏。吉诺比利并没有马上到马刺报道。2001年，他率领博洛尼亚维图斯篮球俱乐部一举夺得了意大利篮球联赛、意大利篮球杯赛、欧洲篮球联赛三料冠军，并当选欧洲篮球联赛的MVP。2002年世锦赛，吉诺比利率领阿根廷一路过关斩将，并击败了美国梦之队——这也是梦之队在正式比赛中的首次失利。最终，他与姚明、诺维茨基、斯托亚科维奇等人入选了那一届世锦赛的最佳阵容。在这样的背景下，吉诺比利终于接受了马刺的邀请，进军NBA。
但在军事学院毕业、治军极严的波波维奇手下打球，吉诺比利并不见得十分快活。尤其是他那种天马行空的打球方式，更是受到波帅的极度打压。一个流传很广的桥段：有场比赛，吉诺比利玩了一个令所有人目瞪口呆的动作：在空中旋转630度，手在手腕上来回翻转了两圈，最后，他手上的皮球飞到了替补席上。波波维奇对马努吼道：“你到底想干什么？”马努回应道：“这是我的打法，我就想这么打！”波波维奇对此表示无语，但他并不是毫无作为：一旦吉诺比利给出莫名其妙的失误时，波波维奇就会立刻换下他，以示惩罚。
但波波维奇同样是聪明人，他深知在阿根廷人身上蕴含的无限可能。尽管时而打压，但更多的时候，睁一只眼闭一只眼也就过去了。吉诺比利那时候已经25岁了，但在NBA的道路上，他就是个懵懂的小孩，值得去悉心栽培。即便马努一开始显得对NBA极为不适，但到了三月份，他在这个陌生的联盟就变得游刃有余。最终，第一年进入NBA的吉诺比利就随队夺取了总冠军。
和一些其他的欧洲球员相比，吉诺比利无疑是幸运的。“欧洲之王”贾斯科维修斯、“欧洲科比”斯潘诺里斯、“炸弹”卡洛斯-纳瓦罗这些在欧洲成名的球员，都没能在NBA有所建树。但说吉诺比利是NBA最成功的几个非美籍球员则一点也不为过。吉诺比利的成功，波波维奇自然有功劳。尽管在两人共事期间，两人也常常因为吉诺比利球场上的一些怪诞之举产生矛盾。但12年的岁月中，吉诺比利天马行空的打球方式中，渐渐地也融合进了波波维奇的理念。只是改变更大的，非吉诺比利自己，而是波波维奇。
2004年，吉诺比利率领阿根廷再次击败了美国队，并成功地夺取了雅典奥运金牌。波波维奇早就甚至吉诺比利的这一能力，但促成他真正接受吉诺比利的，是2005年的总决赛。马刺VS活塞，波波维奇面对恩师拉里-布朗，同样的团队篮球，同样的纪律严明，这是一场同一平面的生死交锋。季后赛前三轮场均24.9分48.3%命中率的邓肯，遭遇了双华莱士的轮番防守以及其他球员无休无止的协防，苦不堪言的他，在总决赛7场场均只有20.6分41.9%的命中率，尤其是在底特律的第三、第四战，石佛累计32投仅有10中。但马刺有吉诺比利。正是吉诺比利不拘一格的球风，让他成为了扭转系列赛进程的X因素。天王山之战的第五场，吉诺比利最后时刻在左侧底角将球传给霍利，后者投中了这个系列赛最为重要的一个三分球。马刺1分险胜活塞。最后第七场，双方血战三节打成57:57。到了第四节，吉诺比利接管了比赛：他得到了球队24分中的11分并送出2次助攻，包括最后1分钟得到的6分。马刺4:3击败活塞，又一次夺得了总冠军。
波波维奇紧紧地拥住了吉诺比利，那一刻，阿根廷妖刀在铁帅的心中封神。邓肯是这支球队的基石，他让马刺保持了竞争力；而吉诺比利的存在，让马刺拥有了竞逐总冠军的实力。2008年，吉诺比利不顾波波维奇的反对，执意代表阿根廷参加北京奥运会。然而在半决赛对美国的比赛中，吉诺比利扭伤了脚踝。焦急的波波维奇很快就打越洋电话关注他的伤情。而在吉诺比利抵达圣安东尼奥国际机场时，波波维奇甚至亲自到机场迎接他的到来。波波维奇对于马努总是有一种特殊的宠爱。这种宠爱，区别于他和邓肯之间的君子之交，区别于他和帕克之间的师徒之情。即使马努不能上场打球，波波维奇还是会在客场比赛的时候带上他。他说，吉诺比利是花瓶，是全队的开心果。
而在2013年马刺季后赛对阵勇士的第一场比赛中，吉诺比利在第二个加时赛中，违反战术强行投了一个超远距离三分，结果没能命中。好在吉诺比利最后1.2秒的三分球，终令马刺回魂，并取得了最后的胜利。波波维奇亲口承认，在马努投丢第一个三分的时候，他甚至想当场交易走吉诺比利，然而，当马努命中绝杀三分的时候，又希望能够亲手为他第二天的早餐。这个倔强的老头最后笑着说：“就这样吧，其实，很多年前我就已经不管他了。”
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